温抗体型自身免疫性溶血性贫血的症状是什么？温抗体型自身免疫性溶血性贫血怎么治疗？

　　一 发病原因

　　温性抗体型溶血性贫血 按其均可分为原因不明性(原发性)和继发性两大类。淋巴增殖性疾病是继发性温抗体型AIHA最常见的 占一半左右 其次是自身免疫性疾病。继发性温抗体型AIHA的原发疾病包括所有的造血系统肿瘤(如白血病 淋巴瘤 骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血症) 结缔组织病(如系统性红斑狼疮 硬皮病 类风湿性关节炎) 感染性疾病特别是儿童病毒感染 免疫性疾病(如低丙种球蛋白血症 异常球蛋白血症 免疫缺陷综合征) 胃肠系统疾病(如溃疡性结肠炎)及良性肿瘤(如卵巢皮样囊肿)。Petz收集1956～1973年文献报道656例温抗体型AIHA 其中原发性仅292例(45％) 而继发性达364例(55％)。近年报道尚有甲状腺功能亢进 骨髓增生异常综合征 血卟啉病 肺癌 急性重型肝炎 阵发性睡眠性血红蛋白尿症及戈谢病等伴发AIHA者。

　　二 发病机制

　　1 抗红细胞自身抗体的产生机制尚未阐明 可能的因素有以下诸方面。

　　(1)病毒感染可激活多克隆B细胞或化学物与红细胞膜相结合：改变其抗原性等均可能导致自身抗体的产生。

　　(2)淋巴组织因感染 肿瘤以及免疫缺陷等因素可使机体失去免疫监视功能：无法识别自身细胞 有利于自身抗体的产生。

　　(3)T辅助细胞(Th)平衡失调：Th2功能亢进 主要产生IL-4 IL-6和IL-10 激活B淋巴细胞使其功能异常亢进 产生自身红细胞抗体。

　　2 AIHA红细胞的破坏形式和机制

　　(1)血管外红细胞破坏：主要见于温抗体型AIHA。红细胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗体致敏的红细胞不足以立即在血管内破坏而溶血 但可被巨噬细胞反复吞噬而溶血。巨噬细胞膜上可有1×106IgG的Fc受体(FcR) 随巨噬细胞的活跃程度而增减 受体有3种类型：FcRⅠ FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ几乎都被血浆内单体IgG所占领。FcRⅡ与双体IgG相结合 仅FcRⅢ对IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1) 而对IgG2及IgG4无反应。IgG1与FcRⅢ结合后的主要反应为吞噬作用 而IgG3与FcRⅢ结合后则为细胞毒溶解 最后都在脾内破坏。具有IgG3的患者都有溶血征象 而单独IgG1者仅65％有溶血反应。因此IgG3对致敏红细胞的破坏远较其他亚型严重 而IgG4几乎无反应。红细胞破坏的速率与红细胞上吸附的IgG数量不一定成比例。不同病例有同样IgG数量致敏的红细胞 其生存期各不相同。

　　吸附有IgG3或IgG1的红细胞一旦与巨噬细胞相遇 其接触部分即有变形 最后被吞噬；往往仅有一部分膜被拖住而消化 膜发生缺损 虽能自行修复 但膜蛋白及磷脂类物质反复丧失后 红细胞趋向于球形 最终主要在脾索内阻留破坏。巨噬细胞膜上也有C3b受体 如果红细胞膜同时被IgG和C3致敏 则可加速脾脏对红细胞的破坏作用。

　　巨噬细胞的吞噬过程包括“识别” “附着”与“摄入”3个阶段；其中“识别”由巨噬细胞表面的IgGFcR及C3bR共同介导 但“附着”主要依赖C3bR 而“摄入”则主要依赖IgGFcR。C3b的“附着”加上IgG的“摄入”促进 明显增强了巨噬细胞的效应而致严重溶血 而且破坏场所主要在脾脏。

　　单独补体致敏红细胞 除补体被远离红细胞的免疫复合物激活而结合在红细胞膜上导致血管内溶血外 也可使致敏红细胞在肝内破坏 因为肝脏体积大 血流丰富 巨噬细胞数量较脾脏相对为多。但单纯C3型血管外溶血一般都较轻 因为仅有“附着”而无摄入 可能不致被吞噬。

　　单核吞噬细胞也有IgAFcR 所以被IgA致敏的红细胞主要在脾内破坏；对温性IgM不完全抗体 单核吞噬细胞无相应的受体。IgM有激活补体作用 但温性IgM不能激活全补体 仅能达到C3阶段 与巨噬细胞C3受体相结合 最后多在肝内破坏。

　　(2)血管内溶血：常见于阵发性冷性血红蛋白尿 较少见于冷凝集素综合征 但在温性抗体中极罕见。血管内红细胞破坏主要由于抗体激活补体 通过传统途径引起溶血。抗体(主要系IgM 少见有IgG IgG中以IgG3最活跃 其次为IgG1及IgG2)与红细胞膜上的抗原结合后 抗体结构发生变异 使原来被掩盖的位于Fc段上的CH2区域补体结合点暴露 与C1q相结合(C1由C1q C1r C1s组成)。当C1q被结合后结构发生变异 露出酶活性部分 作用于C1s 最终导致C1分子被激活(C1) 随后C3激活 裂解为C3b。通过一系列激活和裂解作用使C5b与C6～9结合成复合体 淹没在红细胞双层脂膜中 发生离子渗漏 特别是钾离子丧失钠离子进入细胞 红细胞肿胀 以致在血管内溶血。

　　温抗体型自身免疫性溶血性贫血并发甲状腺功能亢进 骨髓增生异常综合征 血卟啉病 肺癌 急性重型肝炎 阵发性睡眠性血红蛋白尿症及戈谢病等。

　　自身免疫性溶血性贫血（Autoimmunehemolyticanemia AIHA）：系体内免疫功能调节紊乱 产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面 通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度 可分为温抗体型和冷抗体型。

　　发病以女性为多见 尤其是原发性者 从婴儿至老年都可累及 有报道73％为40岁以上 本病的临床表现多样化 轻重不一 以慢性为多 急性发病多发生于小儿 特别是伴有感染者 偶见于成年 起病急骤 有寒战 高热 腰背痛 呕吐和腹泻 症状极严重 可有休克及神经系统表现 如头痛 烦躁以至昏迷 慢性起病可先有头昏及全身虚弱 几个月后才发现贫血 程度不等。

　　积极治疗原发病 防止病情的发展。只要日常生活和饮食注意调整 贫血是可以预防的。预防贫血 首先要为骨髓提供充足的造血物质。铁是制造血红蛋白的主要原料。婴幼儿需要更多的铁以适应生长发育的需要。平时有意识多吃含铁丰富的食物 如瘦肉 猪肝 蛋黄及海带 发菜 紫菜 木耳 香茹 豆类等。注意饮食的合理配合 如餐后适当吃些水果 水果中含有丰富的维生素C和果酸 能促进铁的吸收。而餐后饮用浓茶 因铁与茶中的鞣酸结合生成沉淀 影响铁的吸收。而用铁锅烹调食物 对预防贫血大有益处。

　　1 外周血正常色素贫血 血片上可见多量球形细胞 1/3的患者有数量不等的幼红细胞 偶见红细胞被吞噬现象 网织红细胞多增高 极个别可达50％ 半数以上白细胞数正常 急性溶血阶段白细胞增多 甚至有类白血病反应 血小板数多在正常范围 但也有以血小板增多为首见者。

　　2 骨髓象呈增生象 以幼红细胞增生为主 粒/红比例倒置 病程中幼红细胞可呈巨幼样变 但血清叶酸及维生素B12测定都在正常范围。

　　3 抗人球蛋白(Coombs)试验(AT)直接抗人球蛋白试验(DAT)是测定结合在红细胞表面不完全抗体和(或)补体较敏感的方法 为诊断AIHA较特异的实验室指标 红细胞膜的Q电位使2个红细胞间保持一定的间距 不完全抗体(IgG)分子较小 无法嫁接在2个邻近的红细胞 而只能和1个红细胞抗原相结合 用正常人血清免疫家兔 取得抗人球蛋白血清 抗人球蛋白抗体是完全抗体 可与多个不完全抗体的Fc段相结合 起搭桥作用而使致敏红细胞发生凝集现象 由于免疫血清的不同 可制备抗IgG和(或)抗补体的特异Coombs血清 根据Coombs试验的结果 温抗体型AIHA又可分为3种亚型：IgG型(20％～66％) IgG+C3型(24％～63％)和C3型(7％～14％)。AIHA血中有时可找到游离抗体 可经间接抗人球蛋白试验(IAT)或胰蛋白酶处理后的红细胞加以鉴定 这类患者溶血往往严重。

　　4 其他血清试验华氏反应可阳性 血清丙种球蛋白增加 抗核抗体阳性及C3下降。

　　对一般贫血病人来说 首先应考虑给予高蛋白饮食。这可以通过食用动物的瘦肉以及肝 肾等内脏 获得优质蛋白的补充.其次 应尽量控制脂肪的摄入量.因为脂肪可抑制人体的造血功能 高脂肪还可导致腹泻 消化不良 肥胖病等疾患。

　　1 给予丰富的维生素：饮食结构中维生素的含量丰富 对各类疾病的患者都是适宜的.就贫血病人而言 维生素B1 维生素B12 维生素C和叶酸等是至关重要的.维生素B1的补充 可以通过粮食特别是粗杂粮食物获得；维生素B12和叶酸 主要来源于动物内脏等食物；维生素C的主要来源 则是各种新鲜的蔬菜和水果。

　　2 应补充微量元素：食用含铁丰富的食物 几乎成为贫血病人的常识.值得注意的是 适量补充微量元素铜对纠正贫血也相当重要 不过人体对锏的生理需要量甚微 通过日常饮食即可满足.但是 如果饮食营养欠佳 而又少食甚至不食蔬菜 就会给纠正贫血带来不利。

　　3 应少食含盐食物：贫血病人应少食含盐食物为好 一旦出现水肿还应暂时禁盐。

　　一 治疗

　　1 积极寻找：

　　淋巴瘤引起的AIHA 化疗缓解后溶血也纠正。

　　2 肾上腺皮质激素：

　　首选药物。一般口服泼尼松40～60mg/d。使用足量糖皮质激素达21天而无效 须及时改换其他疗法。如口服泼尼松有效 待红细胞数接近正常后每周减量1次 每次减10mg/d 直至为30mg/d。以后放慢减量速度为每隔1～2周从每天量中减去5mg 直至为10～15mg/d 维持2～3个月 然后再每隔2周在每天量中减去2.5mg。如出现复发 则须回复至先前最后1次有效剂量 至获得疗效为止。如每天至少需20mg泼尼松才能维持血象缓解 应考虑其他疗法。仅有15％～20％的患者在撤除糖皮质激素后能获得长期缓解。

　　3 脾切除：

　　脾脏既是温抗体型AIHA致敏红细胞破坏的主要场所 又是产生抗体的器官。如果肾上腺皮质激素无效 或患者须长期应用较大剂量糖皮质激素(泼尼松20mg/d以上)才能维持缓解者 或因糖皮质激素的不良反应明显无法继续使用时 均可考虑脾切除。

　　4 免疫抑制剂：

　　应用细胞毒药物免疫抑制剂的指征：

　　（1）糖皮质激素或切脾不能缓解者；

　　（2）脾切除有禁忌证者；

　　（3）泼尼松每天维持量大于10～20mg者。最常使用的药物有硫唑嘌呤 环磷酰胺 苯丁酸氮芥(瘤可宁)和甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是较有效的免疫抑制剂 100～150mg/d 口服。根据初步报道约33％的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能显效 如4周内还未见效应更换药物。硫唑嘌呤开始口服时同时给小剂量糖皮质激素(泼尼松10～20mg/d) 待血象缓解后先将激素减量以至停用 免疫抑制剂的总疗程半年左右。

　　5 其他药物：

　　达那唑与肾上腺皮质激素合用有协同作用。环孢素也可选用。大剂量静脉注射人血丙种球蛋白的疗效不及特发性血小板减少性紫癜。患者应长期补充叶酸。

　　6 输血：

　　AIHA患者应尽可能避免输血(包括成分血) 输血仅适用于暴发型AIHA 溶血危象 以及极重度贫血短期内可能危及生命者。AIHA输血后多有严重反应 甚至加重溶血 因为红细胞的自身抗体同样可破坏输入的红细胞。输血前应严格交叉配伍试验 自身抗体的血型抗原特异性以及体内有无同族抗体等均需在输血前详加检查。

　　温抗体所针对的血型抗原主要是红细胞Rh抗原系统 针对Rh系统的主要抗原 有温抗体Rh抗原的特异性 因此配血时应避开患者温抗体所针对的血型抗原。

　　血浆置换疗法适用于严重病例特别是Evans综合征 但效果是暂时的 无根治作用 因为IgG抗体主要在红细胞表面 血浆中很少。

　　二 预后

　　温抗体型AIHA经积极治疗 必要时辅以脾切除 不少患者均能控制溶血。一般病例恢复较慢 需要几个月甚至几年。根据AIHA的分型 IgG+C3型对红细胞破坏最严重 IgG型居中 而单纯C3型的危害最小。近年来由于治疗方法改进 病死率已降至46％～64％。